恒远生物报道：嗜中性细胞皮肤病，患者体内以中性白细胞为主的免疫细胞无原由地不受控制地进行自我攻击，属于一类自身炎症性疾病。

 

    自身炎症性疾病（autoinflammatory diseases， AIDs）的发生多为遗传因素，具有缺陷的免疫器官或细胞介导免疫系统对自身组织发起免疫攻击。

    目前，这类自身炎症性疾病仅有一种治疗方法，使用强力免疫抑制剂药物控制病情，服用了这些药物的患者长期饱受感染痛苦。

    如今，圣犹大儿童研究医院（St. Jude Children's Research Hospital）免疫学系的Thirumala-Devi Kanneganti博士带领本文的第一作者Prajwal Gurung博士和冷泉港实验室的Gaofeng Fan在Cell旗下的《Immunity》杂志上报道，PTPN6基因异常使人类更容易获得坏疽性脓皮病、多发性硬化、白血病和牛皮癣性关节炎等自身免疫性疾病和自身炎症性疾病。

    研究人员构建了一只Ptpn6基因下调型转基因小鼠，这种小鼠表现出与人类嗜中性细胞皮肤病的同样症状。出生时表型正常，随着年龄的增长，小鼠逐渐发展出了自身炎症性疾病。

    Ptpn6突变后小鼠如何发展出疾病症状？Ptpn6的关键调控通路是什么？此前，Kanneganti和她的同事们曾在《Nature》杂志上发表过一篇关于IL-1α的重要报道。她们的研究指出，在Ptpn6突变小鼠体内，IL-1α是引起机体不受控制的自身免疫反应的关键主使者。

    然而，Ptpn6 和 IL-1α之间的互作机理，对科研人员来说，还是一个“黑匣子”。

    为了进一步地描绘整个发病机制，研究人员使用了遗传学手段，煞费苦心地分别构建了候选基因与Ptpn6双缺陷型小鼠模型，目的就是在这条调控途径上寻找与Ptpn6有相互作用的其他基因。在构建了50种不同的小鼠模型后，研究人员逐渐拼凑出了炎症表征下的分子机理。

    在这项研究中，研究人员不仅确认了IL-1α的关键开关作用，还鉴定出了参与这场致炎症反应和组织损伤的其他几种关键分子（如RIPK1，TNF，TAK1和SYK）。

     “这是一项重要的发现，”Kanneganti说。“IL-1α发现至今已经过去45年了，但是有关它的调节方式和功能几乎仍一片空白。我们实验室属于全国范围内少有的几个研究IL-1α的实验室之一。”

    IL-1α和其他的分子开关的发现，将为不受控制的免疫反应开辟多条靶向治疗道路。Kanneganti说：“在这方面，我们已经鉴定了这条相关通路上的几个前体药物靶点。”

另外一个重要的问题是，在触发自身炎症性疾病的过程中不同分区的细胞如何互动？骨髓是教唆天生免疫细胞病变的“主犯”，骨髓细胞的Ptpn6基因突变，如何能介导免疫细胞释放IL-1α在皮肤发挥作用？

    “这意味着，细胞之间的细胞通话（cross talk）对疾病的发生非常重要，”Kanneganti说。“不仅如此，这些信息还能帮助我们了解为什么同样是免疫系统，有的就会发展成自我攻击型的，有的就只攻击外来感染源。同时，也说明了为什么我们无法在体外细胞培养体系中研究各种疾病，必须利用小鼠模型。”

    *终，文章解开了Ptpn6基因调控IL-1α引发异常炎症反应和疾病的分子机理：Ptpn6能抑制酪氨酸激酶（SYK）的活性，而SYY可以调节一种中枢衔接蛋白MyD88的活化。揭示了在炎症反应中MyD88的关键作用。这些发现不仅推动了嗜中性细胞皮肤病还推动了其他自身炎症性疾病的研究。

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